Genomsequenzierung bei Entwicklungs­verzögerung: was eine neue Studie zeigt

Stellen Sie sich einen siebenjährigen Jungen vor. Er lebt in England, ist autistisch und hat eine mittelgradige Intelligenzminderung. Ein Mikroarray vor einigen Jahren war unauffällig, damals dort noch der übliche erste Test. Beide Eltern sind gesund.

In 30 Jahren als Arzt habe ich viele Familien in dieser Lage erlebt. Deshalb hat mich eine neue belgische Studie aufhorchen lassen. Sie fragte, ob es mehr Antworten liefert, das gesamte Genom zu lesen.

Man kann sich die DNA als riesiges Kochbuch vorstellen, in dem die Rezepte für Eiweiße nur einen kleinen Teil der Seiten füllen. Die Exomsequenzierung liest nur die Rezepte. Die Genomsequenzierung liest das ganze Buch, samt Randnotizen. Das müsste mehr finden.

Alle acht humangenetischen Zentren Belgiens machten mit. Zwischen 2021 und 2024 nahmen sie 567 Menschen mit ungeklärten Entwicklungsstörungen auf, überwiegend mit mittelgradiger bis schwerster Intelligenzminderung oder mit leichterer Beeinträchtigung plus auffälligen körperlichen Merkmalen oder angeborenen Fehlbildungen. Etwa jeder Sechste war erwachsen. Niemand hatte vorher ein Exom oder ein großes Genpanel erhalten.

Die Teilnehmenden wurden zufällig zugeteilt. Die eine Hälfte erhielt die in Belgien übliche Standarddiagnostik: eine Suche nach fehlenden oder überzähligen Chromosomenstücken (Mikroarray oder ein Genom mit geringer Lesetiefe), danach ein Exom. Die andere Hälfte erhielt eine Genomsequenzierung. Wo immer möglich, wurden beide Eltern mituntersucht.

Das Genom lag vorn. Eine gesicherte Diagnose fand sich bei 39,8 % der Genomgruppe (113 von 284), gegenüber 30 % unter Standarddiagnostik (85 von 283). Dieser Abstand von 9,8 Prozentpunkten war statistisch signifikant.

Weibliche Teilnehmende erhielten häufiger eine Diagnose als männliche (45,5 % gegenüber 28,5 %), und im Standardarm waren zufällig mehr männliche Teilnehmer. Außerdem wurden im Genomarm negative Fälle zusätzlich per Software reanalysiert, und sechs seiner Diagnosen gingen auf erweiterte Genlisten, lockerere Filter und neuere Literatur zurück, nicht auf das Genom selbst. Rechnet man beides heraus, schrumpft der Abstand auf 7,3 Prozentpunkte und ist nicht mehr statistisch signifikant (p = 0,069; der Unterschied könnte also auf Zufall beruhen). Die Studie nahm 567 statt der geplanten 800 Teilnehmenden auf, was ihre Aussagekraft begrenzt. Dieselben Labore werteten beide Arme aus, und eine Verblindung beschreibt die Arbeit nicht.

Die meisten zusätzlichen Diagnosen steckten nicht in den Randnotizen. Es waren gewöhnliche Tippfehler in den Rezepten, vor allem kleine Insertionen und Deletionen, an Stellen, die das Exom einwandfrei gelesen hatte. Ein Teil des Unterschieds scheint also daher zu kommen, wie die Daten verarbeitet und interpretiert wurden.

Die Randnotizen, also die Teile des Genoms außerhalb der Rezepte, lieferten drei zusätzliche Befunde: einen Fall von Fragilem-X-Syndrom, ausgelöst durch einen sich wiederholenden DNA-Abschnitt, eine Veränderung kurz vor dem Gen MEF2C und, bei einer späteren Reanalyse, eine Diagnose in RNU4-2, einem nicht-codierenden Gen, das erst 2024 mit Entwicklungsstörungen in Verbindung gebracht wurde.

Autismus war kein Einschlusskriterium, doch bei etwa einem Drittel der Teilnehmenden waren Autismus oder autistisches Verhalten dokumentiert. In dieser Gruppe erhielt ungefähr jeder Vierte (24,1 %) eine Diagnose. Alle hatten eine Intelligenzminderung oder angeborene Fehlbildungen. Über Autismus allein sagt die Studie daher nichts.

Zurück zu dem Jungen mit den zwei gesunden Eltern. Werden beide Eltern mituntersucht, suchen Labore meist nach Neumutationen, die kein Elternteil trägt, nach X-chromosomalen Veränderungen und nach rezessiven Erkrankungen, bei denen beide Eltern stille Anlageträger sind. Dieses Team suchte zusätzlich nach Veränderungen in dominanten Genen, die ein Elternteil weitergegeben hat.

Es fand 22. Sie erhöhten die Gesamtausbeute um 3,9 Prozentpunkte und machten 11 % aller gesicherten Diagnosen aus. In 18 der 22 Familien hatte niemand an eine dominante Erkrankung gedacht.

Ein Elternteil kann die Ursache tragen und trotzdem gesund sein. Die Hälfte der Träger-Eltern (11) hatte keine Symptome, acht hatten leichte Merkmale, drei deutlichere. Zwei waren wahrscheinlich Mosaikträger, trugen die Veränderung also nur in einem Teil ihrer Zellen. Bei jedem beteiligten Gen kann dieselbe Veränderung bei einem Menschen schwere, bei einem anderen leichte und bei einem dritten gar keine Beschwerden verursachen.

Zwei Mütter erwiesen sich als Trägerinnen von PTEN-Varianten. PTEN-Veränderungen verursachen das Cowden-Syndrom, mit erhöhtem Krebsrisiko und lebenslangem Bedarf an Vorsorgeuntersuchungen. Ein Test, der für ein Kind veranlasst wurde, betraf am Ende die Gesundheit der Mutter selbst. Eine dominante Veränderung bei einem Elternteil bedeutet außerdem in der Regel für jedes weitere Kind eine Wahrscheinlichkeit von 50 %, sie zu erben.

Noch ein Vorbehalt: Illumina, Hersteller der Sequenziergeräte, stellte die Verbrauchsmaterialien für den Genomarm und die eigene Emedgene-Software zur Verfügung, und ein Illumina-Mitarbeiter hat das Manuskript gegengelesen.

Weil die Genomdaten gespeichert bleiben, lassen sich frühere Ergebnisse ohne neue Blutprobe erneut auswerten, sobald neue Gene wie RNU4-2 entdeckt werden.

Zum Vergleich England: Dort hat der staatliche Gesundheitsdienst NHS zum 1. April 2026 die gesonderten Tests bei Intelligenzminderung (R29 und R377) gestrichen. Die Genomsequenzierung ist für diese Kinder inzwischen der übliche erste Test und läuft über die Indikation R27 (Paediatric disorders), die auch Kinderärzte der kommunalen Pädiatrie (Community Paediatrics) anfordern können. Voraussetzung ist eine ungeklärte mittelgradige bis schwerste Entwicklungsverzögerung oder Intelligenzminderung oder angeborene Fehlbildungen und/oder Dysmorphiezeichen. Autismus allein und eine leichte, nicht-syndromale Entwicklungsverzögerung oder Intelligenzminderung reichen dort nicht aus.

In Deutschland sieht es anders aus. Die S2k-Leitlinie Intelligenzminderung von 2021 (gültig bis Juni 2026) empfiehlt eine Stufendiagnostik aus Chromosomenanalyse, Mikroarray, Fragiles-X-Test und Multigen-Panel und ein Exom, wenn diese Untersuchungen keine Ursache finden. Große Panels und Exome sind seit Januar 2021 ohne vorherigen Antrag über die gesetzliche Krankenversicherung abrechenbar. Die Genomsequenzierung gehört dagegen nicht zur regulären Kassenleistung. Für seltene Erkrankungen gibt es seit Juli 2024 das Modellvorhaben Genomsequenzierung nach § 64e des Fünften Buchs Sozialgesetzbuch (SGB V), das auch onkologische Erkrankungen umfasst. Es ist gesetzlich auf mindestens fünf Jahre angelegt. Bei seltenen Erkrankungen führt der Weg über die Zentren für Seltene Erkrankungen (ZSE): Deren Fallkonferenzen empfehlen, wer sequenziert wird.

Praktisch heißt das: In England kann ein Kind mit mindestens mittelgradiger Entwicklungsverzögerung oder mit Entwicklungsverzögerung plus angeborenen Fehlbildungen und/oder Dysmorphiezeichen, das noch nie ein Genom erhalten hat, für eine Genomsequenzierung infrage kommen. In Deutschland führt der reguläre Weg über Mikroarray und Exom, der Weg zum Genom über ein ZSE. Eine feste Liste wie R27 gibt es dafür nicht: Voraussetzung ist der Verdacht auf eine seltene Erkrankung, bei der eine Genomsequenzierung wesentliche Erkenntnisse für die Diagnose erwarten lässt, bestätigt durch eine multidisziplinäre Fallkonferenz. Die Eltern können mitsequenziert werden, wenn sie selbst einwilligen. Es gilt das Gendiagnostikgesetz: Vor der Untersuchung stehen ärztliche Aufklärung und schriftliche Einwilligung. Weist ein Ergebnis auf eine von einem Elternteil vererbte Veränderung hin, braucht dieser Elternteil unter Umständen eine eigene Beratung.

Familien, die meinen, dass ihr Kind infrage kommt, können eine Untersuchung mit ihrer Kinderärztin oder ihrem Kinderarzt, einem Sozialpädiatrischen Zentrum oder einer humangenetischen Beratungsstelle besprechen. Dieser Beitrag bietet allgemeine Informationen und keine Beratung zu einem einzelnen Kind.

Literatur

1. Geysens M, Souche E, Baroni MC, et al. A nationwide prospective randomized trial for diagnosing developmental disorders demonstrates genome sequencing outperforms standard of care. Genome Medicine. 2026;18:144. doi:10.1186/s13073-026-01771-2
2. Leeds Teaching Hospitals / North East and Yorkshire Genomic Laboratory Hub. Important: changes to National Test Directory from April 2026. https://www.leedsth.nhs.uk/wp-content/uploads/2026/03/Changes-to-microarray-and-WGS-National-Test-Directory-from-1st-April-2026.pdf
3. East Genomics. Rare disease directory update (April 2026). https://www.eastgenomics.nhs.uk/for-healthcare-professionals/updates/rare-disease-directory-update-april-2026/
4. NHS England. National genomic test directories. https://www.england.nhs.uk/publication/national-genomic-test-directories/
5. § 64e SGB V: Modellvorhaben zur umfassenden Diagnostik und Therapiefindung mittels Genomsequenzierung bei seltenen und bei onkologischen Erkrankungen. https://www.gesetze-im-internet.de/sgb_5/__64e.html
6. GKV-Spitzenverband. Modellvorhaben Genomsequenzierung nach § 64e SGB V. https://www.gkv-spitzenverband.de/krankenversicherung/forschung_modellvorhaben/mv_genomsequenzierung/genomsequenzierung.jsp
7. DGKJP u. a. S2k-Praxisleitlinie Intelligenzminderung, AWMF-Register 028-042, Stand 03.06.2021. https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/028-042
8. Degenhardt F, Wohlleber E, Abou Jamra R, Hebebrand J. Genetische Diagnostik im klinischen Alltag der Kinder- und Jugendpsychiatrie. Z Kinder Jugendpsychiatr Psychother. 2024;52(1):43–59. https://doi.org/10.1024/1422-4917/a000941
9. KBV. EBA beschließt drastische Kürzungen in der Humangenetik (11.06.2026). https://www.kbv.de/praxis/tools-und-services/praxisnachrichten/2026/06-11/eba-beschliesst-drastische-kuerzungen-in-der-humangenetik

Dr. Odet Aszkenasy ist beratender Kinderarzt (Consultant Community Paediatrician) und Autor von The Genetics of Autism: A Guide for Parents and Professionals.