Maternale Autoantikörper-bezogener Autismus: Was wir wissen und was es bedeutet

Die meiste Genetik, über die ich auf dieser Webseite schreibe, betrifft vererbte DNA-Varianten, die die Gehirnentwicklung beeinflussen. Aber es gibt einen anderen biologischen Weg zum Autismus, der nichts mit einer Veränderung in der eigenen DNA des Kindes zu tun hat. Er betrifft das Immunsystem der Mutter, und in bestimmten Forschungskohorten kann er bis zu einem Viertel der Autismusfälle ausmachen. Die meisten Eltern haben noch nie davon gehört.

Der grundlegende Mechanismus

Während der Schwangerschaft überträgt die Mutter schützende Antikörper (IgG) über die Plazenta an das Baby. Das ist normal. So haben Neugeborene eine gewisse Immunität gegen Infektionen, bevor ihr eigenes Immunsystem voll funktionsfähig ist.

Bei manchen Müttern produziert das Immunsystem auch Autoantikörper — Antikörper, die irrtümlich die körpereigenen Proteine angreifen. Bei MAR-Autismus (Maternal Autoantibody-Related) binden diese Autoantikörper an bestimmte Proteine, die für die fetale Gehirnentwicklung wesentlich sind. Sie überqueren die Plazenta, erreichen das sich entwickelnde Gehirn und stören die Funktion dieser Proteine (1, 2).

Das Gehirn entwickelt sich weiter, aber es entwickelt sich anders.

Wie dies entdeckt wurde

Die Arbeit stammt von der UC Davis, geleitet von der Immunologin Judy Van de Water. Ihr Team fand heraus, dass das Blut einiger Mütter autistischer Kinder Antikörper enthielt, die im Labor mit fetalem Gehirngewebe reagierten. Nicht alle Mütter — nicht einmal die meisten — aber eine signifikante Zahl, und in weit höheren Raten als bei Kontrollen (3).

Der nächste Schritt war die genaue Identifizierung der Zielproteine dieser Antikörper. 2013 veröffentlichten Braunschweig und Van de Water die Antwort: sieben spezifische fetale Gehirnproteine (4). Dies sind keine unbekannten Moleküle. Es sind Proteine, die am Wachstum, der Verzweigung, der Migration und der Vernetzung von Neuronen beteiligt sind:

• CRMP1 und CRMP2 — neuronales Wachstum und Axonführung
• GDA (Cypin) — Dendritenverzweigung
• LDHA und LDHB — Stoffwechselenzyme, von denen Neuronen für ihre Energieversorgung abhängen
• STIP1 — Neuroprotektion und neuronale Differenzierung
• YBX1 — Regulation der Genexpression während der Gehirnentwicklung

Eine Analyse von 2022 fügte ein achtes Zielprotein hinzu, NSE (neuronenspezifische Enolase), und identifizierte, dass bestimmte Zwei-Protein-Kombinationen dieser Autoantikörper besonders prädiktiv waren (5).

Die Zahlen

Die Prävalenzzahlen sind bemerkenswert. Je nach Studie und gemessenen Mustern werden MAR-Autoantikörpermuster bei etwa 18 bis 26 Prozent der Mütter autistischer Kinder gefunden. Bei Kontrollmüttern treten die gleichen Muster in weniger als 1 bis 4 Prozent auf (4, 5, 6). Diese Zahlen stammen hauptsächlich aus nordamerikanischen Kohorten (den CHARGE- und EMA-Studien sowie einer Pilot-Mehrstandort-Studie in Pennsylvania und Arkansas), und eine unabhängige Replikation außerhalb dieser Populationen ist noch begrenzt. Aber selbst wenn sich die wahre Zahl als niedriger herausstellt, wäre MAR-Autismus immer noch bedeutend.

Wenn auch nur die niedrigere Schätzung zutrifft, wäre MAR-Autismus häufiger als alle einzeln identifizierten monogenen Ursachen von Autismus zusammen. Fragiles X, PTEN, SHANK3, SCN2A — jedes macht individuell weit unter 1 Prozent der Fälle aus. MAR-Autismus ist, wenn er im großen Maßstab bestätigt wird, in einer anderen Liga.

Welche Antikörperkombinationen wichtig sind

Nicht alle Kombinationen tragen das gleiche Risiko. Drei Muster stechen heraus:

CRMP1 + CRMP2 — erhöhte die Chancen für Autismus um etwa das 16-Fache und wurde bei keiner Nicht-Autismus-Kontrolle nachgewiesen (6).

CRMP1 + GDA — mit einem 31-fachen Anstieg der Chancen verbunden (4, 6).

NSE + STIP1 — ebenfalls signifikant assoziiert (5).

Die Spezifität ist sehr hoch: Wenn diese Muster vorhanden sind, ist die Wahrscheinlichkeit von Autismus beim Kind sehr hoch. Aber die meisten Mütter autistischer Kinder tragen sie nicht. MAR ist ein Subtyp, nicht das ganze Bild.

Wie MAR-Autismus aussieht

Im Durchschnitt haben Kinder, deren Mütter MAR-Autoantikörper tragen, höhere Autismus-Schweregrade auf standardisierten Messungen wie dem ADOS, ausgeprägtere repetitive Verhaltensweisen und größere Hirnvolumina. Es gibt keinen konsistenten Unterschied in IQ oder adaptiver Funktionsfähigkeit im Vergleich zu autistischen Kindern ohne MAR (7, 8).

Der Makrozephalie-Befund verbindet sich mit einer breiteren Literatur über Hirnüberwachstum bei Autismus. Mehrere der Zielproteine sind an der neuronalen Zellproliferation beteiligt, sodass es biologisch sinnvoll ist, dass ihre Störung während des fetalen Lebens zu Überwachstum führen könnte.

Die Tierversuche

Hier wird die Forschung besonders überzeugend. Wenn MAR-Autoantikörper tatsächlich autismusrelevante Gehirnveränderungen verursachen, dann sollte ihre Übertragung auf trächtige Tiere ähnliche Effekte bei den Nachkommen hervorrufen. Genau das passiert.

In einem Mausmodell immunisierten Jones, Pride, Edmiston und Van de Water (2020) weibliche Mäuse, um diese spezifischen Autoantikörper zu erzeugen. Die Nachkommen zeigten reduzierte soziale Interaktion, vermehrte repetitive Verhaltensweisen und veränderte Gehirnentwicklung (9).

Bei Primaten zeigten Rhesusaffen, die während der Tragzeit MAR-Autoantikörpern ausgesetzt waren, soziale Auffälligkeiten und vergrößerte Hirnvolumina, was den menschlichen Befunden entsprach (10).

Dies sind nicht nur Korrelationen. Die Tierversuche demonstrieren einen kausalen Mechanismus.

Der Test

Es gibt einen kommerziellen Bluttest — den MAR-Autism Test — der das mütterliche Blut auf diese Autoantikörpermuster untersucht (11).

Wenn eine Mutter positiv getestet wird und bereits ein Kind mit Autismus hat, wird der positive Vorhersagewert des Tests als sehr hoch angegeben (über 97 Prozent), basierend auf den spezifischen Autoantikörper-Musterkombinationen, die in den Risikobewertungsstudien identifiziert wurden (6). Ein positives Ergebnis sagt auch etwas über das Wiederholungsrisiko aus: Die Autoantikörper sind wahrscheinlich auch in zukünftigen Schwangerschaften vorhanden.

Ein negatives Ergebnis schließt Autismus nicht aus. Es schließt diesen bestimmten immunvermittelten Weg aus.

Der Test ist über das NHS nicht verfügbar und wird in Großbritannien klinisch nicht routinemäßig eingesetzt. Es gibt derzeit keine validierte Intervention, um diese Autoantikörper während der Schwangerschaft zu blockieren oder zu neutralisieren, sodass die klinische Handlungsfähigkeit über Erklärung und Beratung zum Wiederholungsrisiko hinaus begrenzt ist.

Was wir nicht wissen

Warum entwickeln manche Mütter diese Autoantikörper? Niemand weiß es. Autoimmunerkrankungen sind bei Müttern autistischer Kinder allgemein häufiger (12), und es ist plausibel, dass Infektionen, Umweltexpositionen oder vorbestehende Immundysregulation beitragen. Aber der spezifische Auslöser wurde nicht identifiziert.

Ob es mit genetischem Risiko interagiert, ist ebenfalls unklar. Ein Kind könnte sowohl MAR-Exposition als auch vererbte genetische Varianten haben. Ob diese Effekte additiv oder unabhängig sind, ist eine offene Frage.

Es gibt keine Möglichkeit, es zu verhindern. Theoretische Ansätze wie Plasmapherese bergen reale Risiken und sind durch die aktuelle Evidenz nicht gerechtfertigt. Die praktischste Nutzung dieser Forschung ist derzeit die Frühidentifizierung: Wenn man weiß, dass ein Kind MAR-exponiert war, kann man die Frühintervention priorisieren.

Was dies in der Klinik bedeutet

Kliniker, die autistische Kinder betreuen, sollten erwägen, nach der mütterlichen Autoimmunvorgeschichte zu fragen. Schilddrüsenerkrankungen, rheumatoide Arthritis, Lupus, Typ-1-Diabetes — der Zusammenhang zwischen mütterlicher Autoimmunerkrankung und Autismusrisiko ist gut belegt (12), und MAR könnte einer der Mechanismen dahinter sein. Ein autistisches Kind mit Makrozephalie und eine Mutter mit Autoimmunerkrankung ist ein klinisches Bild, das Beachtung verdient.

Eltern sollten wissen, dass MAR-Autismus nicht durch etwas verursacht wird, was die Mutter während der Schwangerschaft getan oder nicht getan hat. Er wird nicht durch Ernährung, Stress oder Lebensstil verursacht. Es ist ein Immunphänomen, das die Mutter nicht gewählt hat und nicht kontrollieren kann.

Warum dies wichtig ist

MAR-Autismus liegt an einem Punkt, an dem sich Immunologie und Neuroenentwicklung überschneiden — ein Feld, das wächst, aber in der alltäglichen klinischen Praxis immer noch unterschätzt wird. Das breitere Konzept der mütterlichen Immunaktivierung, die die fetale Gehirnentwicklung beeinflusst, gibt es seit Jahrzehnten. Was diese Arbeit hinzufügt, ist molekulare Spezifität: die genauen Proteine, die genauen Antikörpermuster, der genaue Phänotyp.

Dieses Maß an Detail ist in der Autismusforschung selten. Es ist auch das, was diese Forschungslinie langfristig potenziell handlungsrelevant macht, sei es durch Screening, Frühintervention oder schließlich Prävention.

Vorerst ist das Nützlichste einfach, davon zu wissen. MAR-Autismus macht einen bedeutenden Anteil der Fälle aus, hat einen definierten Mechanismus und erzeugt ein erkennbares klinisches Bild. Wenn Sie mit autistischen Kindern arbeiten oder ein Elternteil sind, das versucht, die Diagnose seines Kindes zu verstehen, lohnt es sich zu wissen, dass dieser Weg existiert.

Literatur

1. Dalton P, et al. Maternal neuronal antibodies associated with autism and a language disorder. Annals of Neurology. 2003;53(4):533-537.
2. Braunschweig D, Van de Water J. Maternal autoantibodies in autism. Archives of Neurology. 2012;69(6):693-699.
3. Zimmerman AW, et al. Maternal antibrain antibodies in autism. Brain, Behavior, and Immunity. 2007;21(3):351-357.
4. Braunschweig D, et al. Autism-specific maternal autoantibodies recognize critical proteins in developing brain. Translational Psychiatry. 2013;3(7):e277.
5. Ramirez-Celis A, et al. Maternal autoantibody profiles as biomarkers for ASD and ASD with co-occurring intellectual disability. Molecular Psychiatry. 2022;27:3760-3767.
6. Ramirez-Celis A, et al. Risk assessment analysis for maternal autoantibody-related autism (MAR-ASD): a subtype of autism. Molecular Psychiatry. 2021;26:1551-1560.
7. Edmiston E, et al. Assessing the relationship between clinical endophenotypes and maternal immune profiles in autism. Molecular Autism. 2023;14:13.
8. Braunschweig D, et al. Maternal autoantibodies are associated with abnormal brain enlargement in a subgroup of children with autism spectrum disorder. Brain, Behavior, and Immunity. 2013;30:61-65.
9. Jones KL, et al. Autism-specific maternal autoantibodies produce behavioral abnormalities in an endogenous antigen-driven mouse model of autism. Molecular Psychiatry. 2020;25(11):2994-3009.
10. Bauman MD, et al. Maternal antibodies from mothers of children with autism alter brain growth and social behavior development in the rhesus monkey. Translational Psychiatry. 2013;3(7):e278.
11. MAR-Autism Test. MARA Bio, Inc. marautism.com.
12. Chen SW, et al. Maternal autoimmune diseases and the risk of autism spectrum disorders in offspring: a systematic review and meta-analysis. Behavioural Brain Research. 2016;296:61-69.

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Dr. Odet Aszkenasy ist beratender Kinderarzt und Autor von The Genetics of Autism: A Guide for Parents and Professionals.